این رودخانه از حوالی كوه الوند در همدان سرچشمه می‌گیرد و پس از دریافت شعبه‌هایی از ملایر، تویسركان و نهاوند، از بستر كوهستانی باریكی می‌گذرد، و با عبور از كنار بیستون، به كرمانشاه می‌رسد. در آنجا پس از الحاق سیاه‌آب یا قره‌سو به آن و مشروب ساختن كرمانشاه، با دریافت شعبه‌هایی چون رودماهی دشت، هلیلان و كرند وارد لرستان می‌شود. رود سیمره در این استان در بستری سنگی و عمیق، در پای كبیركوه به جریان خود ادامه می‌دهد، و پس از دریافت شعبه‌هایی مانند كشكان، زال، غزال‌رود، هرو، خرم‌آباد و …، در مسیر خود به دره‌ای عمیق و بستری تنگ وارد می‌شود، و در پل تنگ، آبشاری به ارتفاع ۴۳ متر و عرض ۳ متر تشكیل می‌دهد. این رود در ادامۀ جریان خود با عبور از استان ایلام، ضمن دریافت شعبه‌هایی چون چناره، سراب كلان، سراب زنجیره، گردو، گنجه، كلم و سیكان به سوی جلگۀ خوزستان پیش می‌رود. قسمتی از آب آن، در غرب خوزستان، به مصرف آبیاری می‌رسد و بقیه به سوی دجله جریان می‌یابد، ولی قبل از رسیدن به آن، جذب باتلاق‌های شرق دجله یا هورالعظیم می‌شود. این رودخانه در مسیر خود، از سرچشمه تا خوزستان، نام‌های مختلف به خود می‌گیرد، در قسمت علیا (بالا) به گاماساب یا گاماسیاب، در قسمت میانی به سیمره، و در قسمت سفلا (پایین) به كرخه موسوم است.
طول رود سیمره ۷۵۵ كیلومتر و حوضۀ آبریز آن هورالعظیم و نام‌های محلی آن رودخانۀ ملایر، رودگاماسیاب، رود قره‌سو و رود سیمره‌اند. با توجه به اختلاف ارتفاع دشت نسبت به رود سیمره، كه بالغ بر ۶۰ متر می‌شود، استفاده از آب این رودخانه از طریق ایستگاه‌های پمپاژ امكان‌پذیر است. این رود در قدیم به اوكنی معروف بوده و گاماسب (= گاماسارود) به معنی گاومیش آب، یعنی رود بزرگ، نیز از اسامی آن بوده است.
